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【2019 CSCO】于雁教授:針對EGFR突變陽性非小細胞肺癌腦轉移患者的神來之筆
- | -pmofd1a8d | 發布時間: 2019-10-08 | 652 次瀏覽 | 分享到:
2019年9月19-21日,第22屆全國臨床腫瘤學大會暨2019年中國臨床腫瘤學會(CSCO)學術年會在美麗的鷺島廈門盛大召開,本屆大會的主題為“創新精準研究 探索智慧醫療”,各路群雄匯聚,共話腫瘤診療進展。會議期間,【腫瘤資訊】有幸采訪到哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院的于雁教授,介紹肺癌腦轉移患者的治療發展變化、EGFR-TKI藥物在EGFR突變陽性非小細胞肺癌(NSCLC)伴腦轉移患者中的最新研究進展。


于雁主任醫師、二級教授、博士生導師


哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院內科教研室副主任,呼吸腫瘤三科主任


中國抗癌協會化療專業委員會 常委


中國中藥協會腫瘤藥物研究專業委員會 常委


中國抗癌協會肺癌專業委員會內科學組 委員


中國臨床腫瘤學會腫瘤支持與康復治療委員會 常委


中國醫療保健國際交流促進會腫瘤姑息治療與人文關懷分會 常委 


中國抗癌協會癌癥康復與姑息治療委員會 委員


中國肺癌防治聯盟液體活檢專業委員會 副主任委員                


黑龍江省醫師協會肺癌專業委員會 主任委員


黑龍江省醫學會癌癥姑息治療委員會 主任委員


黑龍江省抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業委員會 主任委員


黑龍江省肺癌精準治療??坡撁?主席


黑龍江省醫學會肺癌專業委員會 副主任委員

黑龍江省保健國際交流促進會肺癌預防和規范化診療分會 副主任委員


黑龍江省抗癌協會肺癌專業委員會 常委 



1 - 肺癌腦轉移是臨床治療難點,多學科團隊的共同參與助力腦轉移患者療效的改善

于雁教授肺癌是我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤,約10%~15%的非小細胞肺癌(NSCLC)患者在初診時已發生腦轉移,在整個疾病病程中約50%的患者會發生腦轉移,并且驅動基因陽性的肺癌患者腦轉移發生率更高。既往的研究數據顯示,NSCLC患者發生腦轉移后生活質量明顯下降,自然生存期僅為1~2個月,單純的手術、立體定向放療(SRS)和全腦放療(WBRT)的生存期也只有3~6個月。

隨著精準醫學的發展,表皮生長因子受體(EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)及活性氧1(ROS1)等驅動基因的發現,基因檢測技術的提高以及相關靶向藥物的研發及其廣泛使用,在相當程度上改變了驅動基因陽性NSCLC腦轉移患者的治療策略,提高了患者的生存。

2018年由中國臨床腫瘤學會和中國抗癌協會肺癌專業委員會共同發布的《肺癌腦(膜)轉移診斷治療共識》中,推薦EGFR-TKI作為EGFR驅動基因陽性伴腦(膜)轉移NSCLC的首選治療。然而由于血腦屏障的存在,大多數EGFR-TKI在腦和腦脊液(CSF)中的含量非常低,不能達到有效抑制顱內腫瘤的作用。針對于EGFR突變陽性NSCLC腦轉移人群,仍然較為缺乏有效的治療手段。

整體而言,肺癌腦轉移是一個復雜的問題,治療手段涉及全身治療、手術、放療等,需要各學科醫生有一個綜合的認知,也需要患者對其有充分的了解和積極的治療意愿。多學科團隊的共同參與,將有助于腦轉移患者預后的改善。


2 - 不同的EGFR-TKI,其腦轉移療效不同

于雁教授既往研究顯示,惡性腫瘤發生轉移的時候,通常會由原發灶分泌旁分泌因子到達轉移部位,形成轉移前的微環境,循環腫瘤細胞經過的時候,種植、休眠,形成微轉移,在適當時間生長、增殖,發展成宏觀的轉移結節。肺組織血供和淋巴非常豐富,易形成脈管癌栓;并且腦的血供豐富,約占全部血液循環的1/6~1/4?;谝陨弦蛩?,造成肺癌腦轉移較為高發的情況。

EGFR突變肺腺癌患者40%-60%會發生腦轉移,目前EGFR-TKI是這部分人群的標準治療藥物,但不同藥物的顱內抗腫瘤療效還是存在一定差異的。

由于顱內特殊的解剖學結構——血腦屏障的存在,導致多數藥物在顱內含量極低。臨床前研究數據顯示,第一、二代EGFR-TKI藥物(吉非替尼、厄洛替尼、??颂婺?、阿法替尼)的血腦透過率較低在1.13%~3.3%之間,第三代EGFR-TKI奧希替尼血腦透過率為2.5%~16%。

目前針對EGFR突變陽性NSCLC腦轉移人群,第一、二代EGFR-TKI缺乏大規模隨機前瞻性臨床研究數據,大多數臨床研究均將腦轉移人群排除在外,即使納入腦轉移人群也多按照RECIST標準評估總體療效,缺乏顱內療效的前瞻性數據。第一、二代EGFR-TKI治療EGFR突變陽性NSCLC腦轉移患者的有效率(ORR)為36.5%~83%,中位無進展生存期(PFS)為 6.6~11.7個月,中位總生存期(OS)約為12.9~22.4個月。

??颂婺衢_展的BRAIN研究是第一個頭對頭比較EGFR-TKI和全腦放療治療EGFR突變陽性NSCLC伴腦轉移患者的Ⅲ期臨床研究。研究結果顯示,??颂婺犸@著提高了患者的顱內無進展生存期(中位iPFS:10.0個月 vs 4.8個月;HR=0.56,P=0.014)。??颂婺峤M顱內ORR達67.1%,顱外PFS也顯著優于全腦放療±化療(中位PFS:6.8個月 vs 3.4個月;HR=0.44,P<0.001)。

國產第三代EGFR-TKI奧美替尼(HS-10296)用于EGFR-TKI治療失敗后T790M突變陽性NSCLC的Ⅱ期單臂臨床研究(NCT02981108)結果在今年世界肺癌大會(WCLC)上公布,在肺癌腦轉移患者中顯示初步療效。研究納入91例基線有腦轉移的患者,整體ORR為61.5%(95%CI:50.8%~71.6%),但顱內療效數據未知。

另一個第三代EGFR-TKI奧希替尼,其對比吉非替尼或厄洛替尼(對照組)一線治療EGFR突變陽性NSCLC的FLAURA研究中,在22例EGFR突變陽性腦轉移可評估人群中,經確認的顱內ORR為77%;未經確認的顱內ORR為91%,顱內 DCR為95%(與對照組顱內DCR 85%比較,無統計學差異),中位DOR為15.2個月(小于對照組的18.7個月)。FLAURA研究OS數據將在2019年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會上報道。



不同EGFR-TKI藥物臨床前研究數據匯總

*Kpuu: 指組織(腦)中非結合藥物濃度除以血漿中非結合藥物濃度的比值



EGFR-TKI藥物治療EGFR突變陽性肺癌腦轉移研究數據

*與吉非替尼或厄洛替尼對照組比較,P值無統計學差異


3 - AZD3759專為腦轉移而設計,臨床數據驚艷

于雁教授AZD3759是第一個專門為腦轉移設計的可以穿透血腦屏障的口服可逆強效EGFR-TKI藥物,主要作用位點是EGFR L858R和Exon 19 Del突變,AZD3759血腦屏障通透率可達100%,并且不是血腦屏障外排蛋白P-糖蛋白(P-gp)及乳腺癌耐藥蛋白(BRCP)的底物。2014年11月至2016年9月,AZD3759開展了針對EGFR突變陽性NSCLC伴CNS轉移人群的Ⅰ期臨床BLOOM 研究,采用改良的RECIST1.1標準分別評估顱內外療效和整體療效。研究入組67例患者,結果顯示,AZD3759在人體中同樣具有較高的血腦滲透性。

在BLOOM研究劑量擴展階段,未經EGFR-TKI治療的腦轉移隊列AZD3759 200mg BID劑量組,納入14例CNS可評估的腦轉移患者,經確認的顱內ORR高達86%(12/14例),DCR達93%(13/14例),1例(7%)患者顱內病灶完全緩解(CR),11例(79%)患者顱內病灶部分緩解(PR),整體人群ORR達64%(9/14例),DCR高達93%(13/14例)。14例患者中有1例因在第一次影像學評估之前退出研究而療效不可判定,在13例可判定療效人群中,AZD3759顱內ORR高達92%(12/13例),DCR高達100%(13/13例),是目前顱內有效率和疾病控制率最高的EGFR-TKI。

肺癌腦膜轉移患者生存期非常短且難治,在BLOOM研究劑量擴展階段,納入18例EGFR-TKI經治的腦膜轉移患者,接受AZD3759 200mg BID和300mg BID治療,經確認的ORR達28%,DCR達78%。AZD3759常見不良反應類型為皮膚與胃腸道反應,與其他已上市EGFR-TKI藥物的常見不良反應類型一致,整個研究過程中,未觀察到藥物相關中樞神經系統的毒性。


血漿藥物濃度與腦脊液藥物濃度相關性分析



AZD3759治療NSCLC腦轉移患者的療效

ORR: objective response rate, DCR: disease control rate, CR: complete response, PR: partial response,
SD: stable disease, PD: progressive disease。*患者在第一次影像學評估之前退出研究或死亡


4 - AZD3759-003研究正火熱進行中,期待研究結果的公布

于雁教授AZD3759-003研究旨在評估AZD3759作為一線治療與EGFR-TKI標準治療(厄洛替尼/吉非替尼)相比,在EGFR突變陽性的晚期NSCLC伴CNS轉移患者中的有效性和安全性。主要研究終點為BICR評估的PFS。中國的研究中心指定吉非替尼作為唯一的研究治療對照藥,其他國家的研究中心將指定厄洛替尼或者吉非替尼作為對照藥。我們醫院作為參研單位,在應用AZD3759的患者中,作為研究者我們觀察到AZD3759顱內緩解起效快,用藥后多數患者不良反應主要為皮疹、腹瀉及轉氨酶升高,且均可控。

AZD3759作為第一個專門作用于EGFR突變陽性非小細胞肺癌伴CNS轉移患者的EGFR-TKI藥物,臨床前研究和初步臨床研究均顯示出卓越的療效,為EGFR突變陽性NSCLC合并CNS轉移患者的治療帶來希望的曙光。

 
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